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Pourquoi n'utilisons-nous pas l'ARNi pour contrôler Ebola ?

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Comme vous le savez, l'ARNi nous permet d'empêcher l'expression des gènes. alors pourquoi ne l'utilisons-nous pas pour arrêter l'expression des gènes viraux ?


La fourniture d'ARNsi in vivo est une perspective difficile, mais elle a été surmontée dans des environnements de recherche et plusieurs solutions commerciales in vivo sont sur le marché, voir des exemples de Life Technologies ici.

Les plus gros problèmes proviennent des effets potentiels hors cible. Les siARN ont tendance à être double brin et les brins «guide» et «passager» peuvent parfois cibler plusieurs séquences que vous n'aviez pas prévues. De plus, les siARN ont tendance à activer le système immunitaire du corps de manière à inhiber le traitement ou à provoquer une inflammation excessive et la mort cellulaire. Voir la critique détaillée ici.

Bref, c'est une bonne idée, et les recherches actuelles dans le domaine s'efforcent de surmonter les défis techniques, mais nous n'en sommes pas encore là.


Combattre Ebola : travailler avec un virus mortel

La chercheuse sur Ebola, Elke Mühlberger, affirme que les humains ne se sont pas adaptés au virus Ebola et n'ont aucune immunité. Photo de Kalman Zabarsky


Un vaccin contre Ebola était en préparation depuis plus de deux décennies. Voici quelques personnes clés qui l'ont rendu possible

En 2014, Feldmann avait depuis longtemps abandonné l'espoir que le vaccin – connu dans la myriade d'études que lui et d'autres ont publiées à ce sujet sous le nom de rVSV-ZEBOV – serait jamais fabriqué. Mais à travers une série improbable de rebondissements, certains fortuits et pas si fortuits, le vaccin a finalement été développé par Merck, approuvé par les agences de réglementation aux États-Unis et en Europe à la fin de l'année dernière, et utilisé sur le terrain pour sauver des vies en Afrique. Il est connu sous le nom d'Ervebo.

C'est un exploit qui s'est construit sur le travail de scientifiques de plusieurs pays sur trois continents qui ont travaillé dans l'obscurité pendant des années. Et cela a permis de garantir que lorsque de futures épidémies frapperont, les agents de santé auront à leur disposition un nouvel outil crucial.

« Ce vaccin… du début à la fin – il n'aurait jamais dû arriver. À tant de niveaux… contre toute attente, cela a réussi », a déclaré Kobinger, maintenant directeur du Centre de recherche en infectiologie de l'Université Laval à Québec.

L'histoire du vaccin contre Ebola a commencé, comme le font souvent les avancées scientifiques, par une bonne idée et un coup de chance.

Au début des années 1990, un scientifique de l'Université de Yale nommé John "Jack" Rose essayait de trouver un moyen d'utiliser un virus du bétail appelé virus de la stomatite vésiculeuse, ou VSV, comme système d'administration de vaccin. Bien qu'il puisse infecter les gens, le VSV ne les rend pas malades. La réponse du système immunitaire au virus est rapide et les niveaux d'anticorps induits sont étonnamment élevés.

Rose pensait que le virus pourrait être une épine dorsale efficace pour un vaccin – s'il pouvait être conçu pour inclure des gènes d'agents pathogènes viraux comme la grippe ou le VIH. L'idée était que le virus inoffensif apprendrait au système immunitaire à reconnaître les envahisseurs potentiels nocifs.

Mais lui et les étudiants de son laboratoire essayaient depuis environ six ans de manipuler avec succès le VSV pour ajouter les gènes d'autres virus. Un très bon étudiant a quitté son laboratoire, se souvient-il, parce qu'elle a conclu que le travail n'allait jamais aboutir.

Puis, en 1994, Rose a appris que des chercheurs allemands avaient réussi là où il s'était battu - avec un virus de la rage. Grâce à leur approche, il a pu récupérer des virus VSV modifiés en quelques mois.

"Cela a ouvert un tout nouveau domaine de recherche sur le VSV pour nous et pour d'autres", a rappelé Rose.

Pour voir si le système fonctionnait, son groupe a ajouté une protéine d'un virus de la grippe au VSV et l'a injectée à des souris. « Les réponses en anticorps neutralisants ont été rapides et hors normes », a-t-il déclaré. "Et bien sûr, les souris étaient complètement protégées après une seule dose."

Le laboratoire de Rose et d'autres ont ensuite utilisé le VSV comme épine dorsale pour des vaccins expérimentaux contre la grippe aviaire, la rougeole, le SRAS, le Zika et d'autres agents pathogènes. Cela a toujours fonctionné.

Sans les laboratoires de haute sécurité nécessaires pour gérer les virus les plus dangereux au monde, les chercheurs ne pourraient pas travailler sur Ebola. Rose, néanmoins, pensait qu'un vaccin contre le VSV Ebola, en théorie, fonctionnerait également.

Yale a breveté la construction VSV de Rose et l'a concédée sous licence à Wyeth Pharmaceuticals.

D'après sa propre estimation, Rose a partagé son vecteur VSV avec au moins 100 laboratoires dans le monde. L'un d'eux était situé dans une ville d'Allemagne au nom plutôt propice : Marburg.

C'est là, en 1967, que les employés de laboratoire et les personnes qui leur sont apparentées sont tombés malades avec ce qui a été plus tard appelé le virus de Marburg. La source : des primates importés à des fins de recherche. (Neuf ans plus tard, les scientifiques découvriraient un virus apparenté, Ebola.)

Lorsqu'un scientifique du nom de Hans-Dieter Klenk a déménagé dans la ville dans les années 1980 pour diriger l'Institut de virologie de la Philipps-University Marburg, aucune recherche n'y était menée sur Marburg ou Ebola. Klenk a décidé que cela devrait changer. Il a demandé à l'un de ses étudiants, Heinz Feldmann, s'il voulait continuer à travailler sur la grippe, ou passer aux filovirus comme Marburg. "Il n'a pas réfléchi longtemps", a déclaré Klenk. "C'est comme ça que ça a commencé."

John "Jack" Rose dans son laboratoire à Yale. Courtoisie

Avec le virus de Rose, l'équipe de Klenk a pu étudier les gènes individuels d'Ebola en les plaçant sur le squelette du VSV. La beauté de l'approche était qu'ils pouvaient faire le travail à des niveaux de confinement biologique inférieurs à ceux que la recherche sur Ebola est normalement menée, ce qui la rendait plus sûre, plus rapide et moins chère.

Au début, la protéine à la surface du virus VSV - connue sous le nom de glycoprotéine ou protéine G - a été remplacée par la glycoprotéine Ebola. Plus tard, le groupe a fabriqué un virus VSV avec la protéine G du virus de Marburg.

Klenk a déclaré que, même alors, il y avait eu une discussion pour savoir si le virus VSV hybride pourrait être transformé en vaccins Ebola ou Marburg. Mais le groupe n'avait pas de laboratoires à haut niveau de confinement dans lesquels faire des études sur les animaux, il n'a donc pas pu tester la théorie.

De l'autre côté de l'Atlantique, cependant, le Canada construisait un nouveau laboratoire national de microbiologie, qui comprenait des installations de niveau de biosécurité 4, le type nécessaire pour étudier Ebola. Feldmann a été recruté pour diriger l'équipe des agents pathogènes spéciaux là-bas. Et lorsqu'il a quitté l'Allemagne en 1999, il a demandé à Klenk s'il pouvait emporter la construction VSV avec lui, afin qu'il puisse continuer son travail. Klenk a accepté.

« C’est devenu le ‘vaccin canadien’ – comment il était connu pendant de nombreuses années. Mais il a certainement aussi des racines à Marburg », a déclaré Klenk.

Comme Feldmann s'en souvient, il ne pensait même pas à utiliser la construction VSV de Rose comme vaccin lorsqu'il était à Marburg. « Nous n'avions aucun programme de vaccination. Nous n'avions aucun intérêt pour les vaccins », a-t-il déclaré. "Nous l'avons utilisé essentiellement comme système modèle pour étudier la glycoprotéine."

Après avoir déménagé au laboratoire canadien, Feldmann et Tom Geisbert, un ami et collaborateur fréquent, ont entendu le Dr Gary Nabel, alors directeur du Centre de recherche sur les vaccins des National Institutes of Health, prononcer une conférence sur Ebola. Il a fait valoir que la glycoprotéine était la cause des graves dommages causés par Ebola lorsqu'il infecte les animaux et les humains.

Feldmann et Geisbert, un expert d'Ebola qui était alors à l'Institut de recherche médicale sur les maladies infectieuses de l'armée américaine, pensaient que Nabel avait tort et qu'ils pouvaient utiliser la construction VSV pour le prouver.

À Winnipeg, l'équipe de Feldmann a infecté des souris avec le virus VSV contenant la glycoprotéine Ebola. Si la théorie de Nabel était correcte, l'exposition à la protéine aurait dû être toxique pour les souris.

Les rongeurs étaient indemnes.

Après coup, le groupe a décidé d'exposer les souris à Ebola pour voir ce qui se passerait. Toutes les souris qui avaient été infectées par le virus VSV porteur de la glycoprotéine étaient totalement protégées de la maladie, les souris qui n'avaient pas été exposées au virus VSV sont toutes mortes.

"Je suppose que c'était essentiellement le début du projet de vaccin, même si je ne pense pas que nous ayons vraiment sauté dessus avec beaucoup de priorité tout de suite", a déclaré Feldmann.


Les OGM font avancer la science des vaccins

Une maladie actuellement traitée à l'aide de la biologie moléculaire est l'hépatite B, qui tue une personne chaque minute dans le monde, même si nous disposons d'un vaccin efficace.

Dans les années 1960, les virologues ont réalisé que l'antigène de l'hépatite B - une protéine de l'enveloppe externe du virus qui déclenche une réponse immunitaire chez une personne infectée - se présentait dans le sang des patients atteints d'hépatite B. À leur grande surprise, injecter à une personne en bonne santé l'antigène purifié protégé contre de futures infections. Le premier vaccin contre l'hépatite B (VHB), approuvé en 1981, a été fabriqué en prélevant l'antigène du sang de porteurs de l'hépatite B, y compris les utilisateurs de drogues par voie intraveineuse.

Administration du vaccin contre l'hépatite B à un enfant dans un centre de santé rural en Inde. Programme des Nations Unies pour le développement, CC BY-NC-ND

Une fois la technologie de l'ADN recombinant développée, les chercheurs ont pu isoler le gène de la protéine antigénique du virus, permettant de fabriquer le VHB en laboratoire via ces instructions génétiques plutôt qu'à partir de sang infecté. Actuellement, les deux vaccins approuvés par la FDA pour l'hépatite B incluent la version recombinante de l'antigène.

Et la biologie moléculaire peut être utilisée pour accélérer le développement de nouveaux vaccins. Par exemple, fin juin, un « vaccin à ADN » a été le premier à être approuvé pour des essais humains contre le virus Zika. Plutôt que de contenir l'antigène Zika lui-même, le vaccin contient un gène pour l'antigène Zika que le corps du patient produit ensuite.

L'annonce de cette percée est intervenue moins de cinq mois après que l'Organisation mondiale de la santé a déclaré Zika « urgence de santé publique de portée internationale ». Sans les outils pour modifier et isoler des sections d'ADN, note le Dr Esparza du Global Virus Network, « nous ne serions pas en mesure de le faire avec la vitesse et l'efficacité nécessaires ».


Matériaux et méthodes

Infection des mouches et des cellules.

Des informations concernant les souches mutantes utilisées, les conditions de culture tissulaire, la propagation et le titrage des stocks viraux peuvent être trouvées dans le Matériaux et méthodes SI. L'infection par injection intrathoracique a été réalisée comme décrit précédemment (3).

Isolement d'ARN et immunoprécipitation d'ARNdb.

Pour la détection de l'ARNdb, 1,5 × 107 cellules S2 ou Kc167 ont été infectées par le VSV (MOI 10), le DCV (MOI 10) ou le FHV (MOI 0,1). Les cellules ont été recueillies dans des tubes de réaction de 15 ml et l'ARN total a été extrait à l'aide de TriReagent (Gibco-BRL) selon les instructions du fabricant. L'ARN a été quantifié et l'immunoprécipitation a été réalisée comme décrit précédemment (45). En bref, 40 µg d'ARN total ont été incubés une nuit à 4°C dans du tampon de lyse polysomale avec 10 µg d'anticorps J2 ou K1 (Scicons). Ensuite, 50 L de solution de protéine A-agarose (Invitrogen) ont été ajoutés et l'incubation s'est poursuivie à 4°C pendant 4 h. Les complexes ont été lavés huit fois dans un tampon de lyse polysomale et, après dégradation des complexes protéiques par digestion à la protéinase K (30 min à 50 °C), l'ARN a été récupéré par extraction au phénol-chloroforme et précipitation à l'éthanol. Le culot d'ARN a été remis en suspension dans 10 L d'eau sans RNase.

Séquençage, assemblage et analyse de petites bibliothèques d'ARN.

La petite bibliothèque d'ARN de cellules S2 et de mouches entières a été construite comme décrit (46) et séquencée par l'Illumina Genome Analyzer II. Les lectures ont ensuite été alignées sur une référence constituée du génome du VSV du National Center for Biotechnology Information (NCBI) (numéro d'accès NC_001560) à l'aide du programme Bowtie avec des paramètres standard dans l'assemblage du génome. Les lectures alignées sur le génome du VSV sans aucune incompatibilité ont été conservées et analysées à l'aide de scripts Perl internes et d'Excel. Les séquences ont été soumises au NCBI Small Read Archive sous le numéro d'accès SRP002753.

Silençage d'un ARN de capteur VSV.

La construction des plasmides capteurs et le suivi de leurs activités ont été effectués à l'aide de protocoles standard tels que décrits dans Matériaux et méthodes SI.


RVSV-ZEBOV

Le vaccin rVSV-ZEBOV utilise une version génétiquement modifiée du virus de la stomatite vésiculeuse (VSV), un virus animal qui affecte principalement les bovins, pour porter un insert de gène du virus Ebola. Des experts de l'Agence de la santé publique du Canada ont à l'origine développé le vaccin, qui est maintenant autorisé par Merck. Le NIAID et le Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR) ont évalué le rVSV-ZEBOV dans des essais cliniques de phase 1 qui ont montré que le rVSV-ZEBOV est sûr et capable d'induire une réponse immunitaire robuste chez les receveurs.

Le NIAID, dans le cadre d'une collaboration de recherche clinique avec le ministère libérien de la Santé connue sous le nom de PREVAIL, a également mené un essai clinique de phase 2 randomisé et contrôlé par placebo du vaccin au Libéria lors de l'épidémie de maladie à virus Ebola de 2014-2016. L'essai était à l'origine conçu pour passer à la phase 3 et recruter 28 000 volontaires, mais a été réduit car la baisse du nombre de nouveaux cas d'Ebola a rendu impossible la réalisation de l'étude à plus grande échelle. L'essai a finalement recruté 1500 participants et les résultats ont indiqué que le vaccin était bien toléré et a induit une réponse immunitaire chez les participants.

D'autres partenaires de la recherche en réponse à l'épidémie d'Ebola en Afrique de l'Ouest, notamment les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis, ont mené des études supplémentaires sur le rVSV-ZEBOV. L'essai de l'OMS impliquait la vaccination des contacts de personnes atteintes de la maladie à virus Ebola et des contacts de ces contacts selon un calendrier de vaccination immédiat ou différé.

Le NIAID fait également partie d'un consortium international menant un essai clinique en cours sur divers schémas vaccinaux utilisant le rVSV-ZEBOV et un autre schéma expérimental d'amorçage appelé Ad26.ZEBOV/MVA-BN-Filo. Voir PREVAIL 5 ou PREVAC sous Researching Ebola in Africa pour plus d'informations.


Pourquoi Ebola n'est pas contagieux tant que les symptômes n'apparaissent pas

La peur d'Ebola a mis beaucoup en état d'alerte et il y a une anxiété croissante quant à la possibilité que des individus avec une exposition minimale et aucun symptôme introduisent le virus dans les communautés - des gens comme Craig Spencer, le médecin qui a contracté Ebola alors qu'il travaillait en Guinée, qui est ensuite allé au bowling et a pris le métro à New York avant de présenter des symptômes.

La peur a éloigné les gens de l'école et du travail, malgré les assurances de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) et des Centres américains de contrôle et de prévention des maladies (CDC) selon lesquelles une personne atteinte d'Ebola ne devient contagieuse que lorsqu'elle développe des symptômes.

À la lumière de cela, il vaut la peine d'expliquer les données derrière ces assurances, ce que l'OMS et les CDC n'ont pas fait, pour expliquer pourquoi nous sommes si convaincus que les personnes sans symptômes ne peuvent pas vous donner Ebola.

L'épidémie de Kikwit

Il existe cinq types différents connus d'ebolavirus (le genre), y compris l'ebolavirus du Zaïre, qui est à l'origine de l'épidémie de 2014 en Afrique de l'Ouest. Les meilleures données épidémiologiques sur la transmission du virus Ebola (la maladie) proviennent de l'épidémie de 1995 à Kikwit, en République démocratique du Congo, qui a été causée par la même espèce que l'épidémie actuelle.

L'épidémie de Kikwit a marqué la première apparition d'EBOV depuis sa découverte initiale en 1976, et une équipe du CDC et de l'OMS a longuement étudié quelles interactions, et quand, ont conduit à la transmission d'EBOV. L'équipe a suivi 173 membres des ménages de 27 cas actifs jusqu'à la fin de l'épidémie. Ils ont pu identifier qui est tombé malade et quelles interactions entre les personnes malades et les membres de leur famille pendant la période d'incubation, la maladie précoce et la maladie tardive étaient associées à la transmission.

Les principaux facteurs de risque d'infection par le virus Ebola, identifiés lors de l'épidémie de 1995, et des épidémies de 1979 et d'une espèce différente en 2000-2001, sont le contact physique direct avec une personne malade, principalement avec des fluides corporels tels que du sang, des vomissures, de la diarrhée. , et plus tard dans la maladie, la sueur et la salive. Le virus Ebola peut survivre à l'extérieur du corps pendant de quelques heures à plusieurs jours, selon les conditions environnementales telles que l'humidité et l'exposition au soleil. Par conséquent, l'infection par contact avec des objets contaminés par des fluides corporels est également théoriquement possible, mais est susceptible d'être rare dans la pratique.

Au cours de l'épidémie de Kikwit, 95 membres de la famille des 27 cas ont eu un contact physique direct avec une personne qui était réellement malade, et 28 de ces personnes sont elles-mêmes tombées malades d'Ebola. Sur les 78 membres de la famille qui n'ont pas eu de contact physique direct avec une personne malade, aucun n'a contracté Ebola. Parmi ces 78 se trouvaient des membres de la famille qui ont eu des contacts étendus avec des personnes infectées pendant la période d'incubation, y compris des interactions étroites telles que toucher et partager un lit.

Taux de virus dans le sang

Nous avons également des données sur les niveaux de virus dans le sang qui suggèrent que les gens ne sont pas contagieux avant d'être symptomatiques. Comme les fluides les plus infectieux sont le sang et les vomissures, la quantité de virus dans ces fluides est un facteur critique pour déterminer si une personne infectée peut transmettre le virus.

Au cours de l'épidémie de 2000-2001, le virus était souvent à peine détectable au premier signe de symptômes et dans d'autres cas, il n'était détectable que deux ou trois jours plus tard.

Nous comprenons que cela est également vrai en Afrique de l'Ouest aujourd'hui. Nos tests sont extrêmement sensibles, et il est clair que peu de virus est présent dans le sang lorsque les symptômes apparaissent et encore moins pendant la période d'incubation, expliquant pourquoi nous ne sommes pas en mesure de diagnostiquer les gens pendant cette période.

Sans ces niveaux élevés de virus dans le sang et d'autres fluides, il est extrêmement peu probable qu'une personne soit contagieuse.

Pour être juste, cependant, nous ne disons jamais jamais en biologie et nous ne pouvons pas prouver un résultat négatif, donc aucune expérience ne pourrait nous dire que la transmission pendant la période d'incubation est vraiment impossible. Mais ce que nous savons, c'est que cela ne semble pas se produire lors d'épidémies passées ou actuelles et est biologiquement invraisemblable. Plutôt que de paniquer à l'idée d'attraper Ebola d'un voisin apparemment non infecté, nous devrions nous concentrer sur l'isolement des personnes au premier signe de symptômes afin que lorsqu'elles deviennent plus malades et deviennent très contagieuses, elles ne soient pas en mesure d'infecter quelqu'un d'autre.

Infirmières volantes

À la lumière du récent voyage de l'infirmière de Dallas Amber Vinson sur une compagnie aérienne commerciale avec une fièvre légère avant qu'elle ne soit diagnostiquée (maintenant exempte d'Ebola), de nombreuses personnes veulent savoir si les personnes au stade précoce de la maladie - disons avec juste de la fièvre - sont contagieux. Les districts scolaires et les employeurs ont traité les autres passagers aériens de Pham comme étant à risque de maladie et comme des transmetteurs potentiels, mais devraient-ils l'être ?

La réponse est presque certainement non. Les niveaux de virus dans le sang augmentent rapidement après l'apparition des symptômes, mais à ce stade précoce, les personnes ne vomissent ni ne saignent, ce qui exposerait leur entourage à des fluides potentiellement infectieux et à une transmission ultérieure.

S'il est vrai que le virus peut être trouvé dans des fluides tels que la salive et la sueur, cela se produit principalement plus tard dans la maladie, lorsque la personne serait hospitalisée. Lors de l'épidémie de 1995, avoir une conversation, partager un repas et partager un lit avec des personnes au stade précoce de la maladie n'étaient pas associés au fait d'être soi-même infecté.

Plus tard dans la maladie, cela change, mais il semble clair que les personnes légèrement malades ne représentent pas un grand risque pour leur entourage. Pour l'anecdote, nous savons également maintenant que la famille de Thomas Eric Duncan, l'homme qui a contracté Ebola au Libéria et a ensuite été pris en charge par Vinson et Nina Pham, est restée en bonne santé bien qu'elle ait été dans un appartement avec lui pendant les premiers jours de sa maladie.

Sachant cela, nous ne devrions pas interdire aux personnes sans exposition directe de l'école ou du travail. Ce n'est pas "une abondance de prudence" de faire cela, c'est nocif. À moins que vous ne soyez assis à côté de l'infirmière malade dans cet avion, votre exposition était presque nulle. Si vous l'avez fait, vous allez presque certainement bien. Si vous avez été en contact avec elle avant qu'elle ne soit malade, vous l'êtes certainement. Pourtant, il est naturel de s'inquiéter, c'est pourquoi nous devons arrêter l'épidémie en Afrique de l'Ouest, principalement pour eux, mais aussi pour que nous puissions arrêter de nous inquiéter du virus Ebola ici chez nous.

Publié en collaboration avec The Conversation

Auteur : Stephen Goldstein est un étudiant diplômé de l'Université de Pennsylvanie poursuivant un doctorat en biologie cellulaire et moléculaire, avec une spécialisation en virologie.

Image : Un chercheur en inspection sanitaire et en quarantaine montre aux douaniers les symptômes d'Ebola, dans un laboratoire d'un aéroport de Qingdao, dans la province du Shandong, le 11 août 2014. REUTERS/China Daily


Pourquoi n'utilisons-nous pas l'ARNi pour contrôler Ebola ? - La biologie

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NOUVEAU-BRUNSWICK, New Jersey, 1er juillet 2020 – Johnson & Johnson a annoncé aujourd'hui que la Commission européenne (CE) a accordé une autorisation de mise sur le marché pour le schéma vaccinal contre Ebola de ses sociétés pharmaceutiques Janssen pour la prévention de la maladie à virus Ebola. Grâce à cette approbation, Janssen collabore désormais avec l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur la pré-qualification des vaccins, ce qui devrait contribuer à accélérer l'enregistrement de son schéma vaccinal préventif contre Ebola dans les pays africains et faciliter un accès plus large à ceux qui en ont le plus besoin.

Deux demandes d'autorisation de mise sur le marché (AAM) ont été déposées auprès de l'Agence européenne des médicaments (EMA) pour les vaccins composant le schéma à deux doses, Zabdeno® (Ad26.ZEBOV) et Mvabea® (MVA-BN-Filo). Une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles a été accordée à la suite d'une évaluation accélérée des AAM et d'un avis favorable du comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l'EMA. Le schéma vaccinal contre Ebola de Janssen est indiqué pour l'immunisation active pour la prévention de la maladie à virus Ebola causée par le virus Ebola au Zaïre espèces chez les individus âgés d'un an et plus.

« L'approbation européenne du schéma vaccinal contre Ebola de Janssen est un moment historique, à la fois pour notre entreprise et dans la bataille mondiale contre le virus mortel Ebola. Forts de notre histoire, nous nous engageons à proposer des vaccins pour aider à surmonter la menace de certaines des maladies infectieuses les plus mortelles au monde », a déclaré Paul Stoffels, MD, vice-président du comité exécutif et directeur scientifique de Johnson & Johnson. .

La pire épidémie d'Ebola à ce jour a été l'épidémie d'Afrique de l'Ouest, qui a causé près de 30 000 cas et plus de 11 000 décès en 2014-2016. [1] Deux épidémies sont actuellement en cours en République démocratique du Congo (RDC), dont la première a commencé en 2018 et est la deuxième pire épidémie d'Ebola au monde jamais enregistrée. Il a depuis causé plus de 3 000 cas et plus de 2 000 décès – un taux de mortalité de 65%. [2]

« L'approbation de notre vaccin contre Ebola symbolise les progrès que Janssen a accomplis vers la réalisation de notre vision de fournir des vaccins potentiellement transformationnels aux communautés les plus exposées au risque de maladies infectieuses mortelles. C'est non seulement le premier vaccin à émerger de notre pipeline de vaccins, mais c'est également le premier vaccin approuvé à être développé à l'aide de la technologie AdVac ® de Janssen. La même technologie est utilisée pour développer des vaccins candidats pour protéger contre le SRAS-CoV-2, ainsi que le Zika, le VRS et le VIH », a déclaré Mathai Mammen, M.D., Ph.D., Global Head, Janssen Research & Development, LLC.

Le schéma vaccinal contre Ebola de Janssen est spécifiquement conçu pour induire une immunité à long terme contre le virus Ebola [3],[4] chez les adultes et les enfants âgés d'un an et plus. En tant que tel, il sera utilisé pour soutenir la vaccination préventive dans les pays les plus à risque d'épidémie, ainsi que pour d'autres groupes à risque tels que les travailleurs de la santé, les travailleurs de laboratoire de niveau de biosécurité 4 (BSL4), le personnel militaire déployé dans les régions touchées, le personnel aéroportuaire et les visiteurs des pays à haut risque.

Le régime comprend Ad26.ZEBOV comme première dose, basée sur la technologie de vecteur viral AdVac ® de Janssen, [5] et MVA-BN-Filo comme deuxième dose, basée sur la technologie MVA-BN ® de Bavarian Nordic, administrée environ huit semaines plus tard. [6]

« Je suis extrêmement reconnaissant pour le dévouement de tous ceux qui ont participé à ce développement, y compris nos nombreux partenaires stratégiques mondiaux pour leur engagement extraordinaire à aider à faire de ce régime une réalité », a déclaré Johan Van Hoof, MD, directeur général de Janssen Vaccines. et Prevention BV « L'épidémie dévastatrice d'Ebola en 2014 en Afrique de l'Ouest a connu une croissance exponentielle, accablant les systèmes de santé. En moins de six ans, grâce à la force des collaborations mondiales public-privé, nous avons un vaccin contre Ebola approuvé qui pourrait aider ceux qui en ont le plus besoin, dans le but ultime de prévenir les épidémies avant qu'elles ne commencent. »

Janssen a soutenu les initiatives de vaccination en RDC et au Rwanda voisin, dans le but d'empêcher la propagation géographique d'Ebola au-delà de la zone d'épidémie. Si l'on considère à la fois les études cliniques et les initiatives de vaccination, environ 60 000 personnes ont été vaccinées à ce jour avec le schéma vaccinal préventif contre Ebola de Janssen. [7] Des études de phase 1 parrainées par Janssen ont été rapportées dans des revues à comité de lecture, notamment JAMA 3,[8] et le Journal des maladies infectieuses, [9],[10] et les données des phases 1, 2 et 3 ont été présentées au Congrès européen 2019 de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (ECCMID). 4,6,[11] Ces études indiquent que le schéma vaccinal est bien toléré, induisant des réponses immunitaires robustes et durables à la virus Ebola au Zaïre espèce. L'évaluation de l'effet protecteur du schéma vaccinal a été démontrée en associant les résultats d'immunogénicité clinique aux données d'efficacité et d'immunogénicité obtenues chez les primates non humains (PNH). [12]

En mai 2019, le Groupe consultatif stratégique d'experts (SAGE) de l'OMS sur la vaccination a recommandé l'utilisation du schéma vaccinal Janssen contre Ebola dans le cadre des efforts visant à contenir l'épidémie en RDC [13] et plus de 50 000 personnes en RDC [14] et au Rwanda. [15] ont été vaccinés à ce jour grâce à cette seule initiative. 7

Johnson & Johnson a réalisé un investissement important dans le schéma vaccinal contre Ebola depuis sa décision d'accélérer le programme de développement en 2014 en réponse à la crise Ebola en Afrique de l'Ouest. La Société est reconnaissante à ses partenaires stratégiques mondiaux qui ont contribué à soutenir et à cofinancer ces efforts, notamment Bavarian Nordic A/S, la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), qui fait partie du Bureau du secrétaire adjoint pour la préparation et Réponse du ministère américain de la Santé et des Services sociaux (HHS), de l'Initiative pour les médicaments innovants (IMI) financée par le programme Horizon 2020 de l'UE et des National Institutes of Health (NIH) du ministère américain de la Santé et des Services sociaux (HHS) .

Réglementaire Soumissions et statut
La décision d'autorisation de mise sur le marché de la Commission européenne d'aujourd'hui fait suite à l'avis positif émis en mai 2020 par le CHMP de l'EMA[16] et à l'octroi par le CHMP d'une évaluation accélérée des AAM du schéma vaccinal expérimental préventif contre Ebola de Janssen en septembre 2019. [17] Les AAM sont étayées par les données de onze études cliniques de phase 1, 2 et 3 [18] évaluant l'innocuité et l'immunogénicité (capacité à induire une réponse immunitaire) du schéma vaccinal chez plus de 6 500 adultes et enfants âgés d'un an et plus aux États-Unis, en Europe et Afrique 17 études précliniques, et des analyses d'immunobridging comparant les résultats des études d'efficacité cliniques et précliniques.

Des discussions avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont eu lieu pour définir l'ensemble de données requis pour le dépôt d'une licence aux États-Unis.

À propos du régime de vaccination contre Ebola de Janssen
Le schéma vaccinal préventif contre Ebola de Janssen, Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo, utilise une stratégie de vecteur viral sans réplication dans laquelle les virus - dans ce cas l'adénovirus de sérotype 26 (Ad26) et le virus de la vaccine modifié Ankara (MVA) - sont génétiquement modifiés afin qu'ils ne puissent pas se répliquer dans les cellules humaines. De plus, ces vecteurs portent le code génétique de plusieurs protéines du virus Ebola afin de déclencher une réponse immunitaire.

Le schéma vaccinal de Janssen provient d'un programme de recherche en collaboration avec le NIH et a reçu un financement direct et des services précliniques du National Institute of Allergy and Infectious Diseases, qui fait partie du NIH, sous le numéro de contrat HHSN272200800056C. Un financement supplémentaire pour le schéma vaccinal contre Ebola a été fourni en partie avec des fonds fédéraux du Bureau du secrétaire adjoint pour la préparation et la réponse, BARDA sous les numéros de contrat HHSO100201700013C et HHSO100201500008C.

L'IMI a fourni un financement par le biais du programme IMI Ebola+ pour soutenir un certain nombre de consortiums qui ont lancé plusieurs essais cliniques et d'autres activités de développement de vaccins. Les consortiums financés par l'entreprise commune Innovative Medicines Initiative 2 (IMI2) sont EBOVAC1 (subvention n° 115854), EBOVAC2 (subvention n° 115861), EBOVAC3 (subvention n° 800176), EBOMAN (subvention n° 115850) et EBODAC (subvention n° 115847). Cette entreprise commune reçoit le soutien du programme-cadre Horizon 2020 de l'UE pour la recherche et l'innovation et de la Fédération européenne des industries et associations pharmaceutiques (EFPIA).

Johnson & Johnson remercie également ses nombreux partenaires stratégiques dans le programme clinique mondial en cours pour le schéma vaccinal, notamment Bavarian Nordic A/S, Center Muraz, College of Medicine and Allied Health Sciences (COMAHS, University of Sierra Leone), Grameen Foundation, Inserm , Inserm Transfert, London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM), Wellcome Trust, Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), Uganda Virus Research Institute (UVRI), Université d'Anvers, Université d'Oxford, Université de Kinshasa (UNIKIN), Vibalogics GmbH, Walter Reed Army Institute of Research (WRAIR), World Vision Ireland, le ministère de la Santé et de l'Assainissement de la Sierra Leone, le ministère de la Santé de la République du Rwanda et le ministère de la Santé publique de la République démocratique du Congo et toutes les personnes qui ont participé à essais cliniques lors de l'épidémie d'Ebola en Afrique de l'Ouest et en RDC.

À propos des sociétés pharmaceutiques Janssen
Chez Janssen, nous créons un avenir où la maladie appartient au passé. Nous sommes les sociétés pharmaceutiques de Johnson & Johnson, travaillant sans relâche pour faire de cet avenir une réalité pour les patients du monde entier en luttant contre la maladie avec la science, en améliorant l'accès avec ingéniosité et en guérissant le désespoir avec cœur. Nous nous concentrons sur les domaines de la médecine où nous pouvons faire la plus grande différence : cardiovasculaire et métabolisme, immunologie, maladies infectieuses et vaccins, neurosciences, oncologie et hypertension pulmonaire.


Biologie 171

À la fin de cette section, vous serez en mesure d'effectuer les opérations suivantes :

  • Identifier les principales maladies virales qui affectent les humains
  • Comparer les vaccinations et les médicaments antiviraux comme approches médicales des virus

Viruses cause a variety of diseases in animals, including humans, ranging from the common cold to potentially fatal illnesses like meningitis ((Figure)). These diseases can be treated by antiviral drugs or by vaccines however, some viruses, such as HIV, are capable both of avoiding the immune response and of mutating within the host organism to become resistant to antiviral drugs.


Vaccines for Prevention

The primary method of controlling viral disease is by vaccination , which is intended to prevent outbreaks by building immunity to a virus or virus family ((Figure)). Vaccines may be prepared using live viruses, killed viruses, or molecular subunits of the virus. Note that the killed viral vaccines and subunit viruses are both incapable of causing disease, nor is there any valid evidence that vaccinations contribute to autism.

Live viral vaccines are designed in the laboratory to cause few symptoms in recipients while giving them protective immunity against future infections. Polio was one disease that represented a milestone in the use of vaccines. Mass immunization campaigns in the 1950s (killed vaccine) and 1960s (live vaccine) significantly reduced the incidence of the disease, which caused muscle paralysis in children and generated a great amount of fear in the general population when regional epidemics occurred. The success of the polio vaccine paved the way for the routine dispensation of childhood vaccines against measles, mumps, rubella, chickenpox, and other diseases.

The issue with using live vaccines (which are usually more effective than killed vaccines), is the low but significant danger that these viruses will revert to their disease-causing form by back mutations . Live vaccines are usually made by attenuating (weakening) the “wild-type” (disease-causing) virus by growing it in the laboratory in tissues or at temperatures different from what the virus is accustomed to in the host. Adaptations to these new cells or temperatures induce mutations in the genomes of the virus, allowing it to grow better in the laboratory while inhibiting its ability to cause disease when reintroduced into conditions found in the host. These attenuated viruses thus still cause infection, but they do not grow very well, allowing the immune response to develop in time to prevent major disease. Back mutations occur when the vaccine undergoes mutations in the host such that it readapts to the host and can again cause disease, which can then be spread to other humans in an epidemic. This type of scenario happened as recently as 2007 in Nigeria where mutations in a polio vaccine led to an epidemic of polio in that country.

Some vaccines are in continuous development because certain viruses, such as influenza and HIV, have a high mutation rate compared to that of other viruses and normal host cells. With influenza, mutations in the surface molecules of the virus help the organism evade the protective immunity that may have been obtained in a previous influenza season, making it necessary for individuals to get vaccinated every year. Other viruses, such as those that cause the childhood diseases measles, mumps, and rubella, mutate so infrequently that the same vaccine is used year after year.


Watch this NOVA video to learn how microbiologists are attempting to replicate the deadly 1918 Spanish influenza virus so they can understand more about virology.

Vaccines and Antiviral Drugs for Treatment

Dans certains cas, les vaccins peuvent être utilisés pour traiter une infection virale active. Le concept derrière cela est qu'en administrant le vaccin, l'immunité est renforcée sans ajouter plus de virus causant la maladie. Dans le cas d rage, a fatal neurological disease transmitted via the saliva of rabies virus-infected animals, the progression of the disease from the time of the animal bite to the time it enters the central nervous system may be two weeks or longer. This is enough time to vaccinate individuals who suspect that they have been bitten by a rabid animal, and their boosted immune response is sufficient to prevent the virus from entering nervous tissue. Ainsi, les conséquences neurologiques potentiellement mortelles de la maladie sont évitées et l'individu n'a plus qu'à se remettre de la morsure infectée. This approach is also being used for the treatment of Ebola, one of the fastest and most deadly viruses on Earth. Transmitted by bats and great apes, this disease can cause death in 70 to 90 percent of infected humans within two weeks. Using newly developed vaccines that boost the immune response in this way, there is hope that affected individuals will be better able to control the virus, potentially saving a greater percentage of infected persons from a rapid and very painful death.

Une autre façon de traiter les infections virales est l'utilisation de médicaments antiviraux. Because viruses use the resources of the host cell for replication and the production of new virus proteins, it is difficult to block their activities without damaging the host. However, we do have some effective antiviral drugs, such as those used to treat HIV and influenza. Some antiviral drugs are specific for a particular virus and others have been used to control and reduce symptoms for a wide variety of viral diseases. Pour la plupart des virus, ces médicaments peuvent inhiber le virus en bloquant les actions d'une ou plusieurs de ses protéines. It is important to note that the targeted proteins be encoded by viral genes and that these molecules are not present in a healthy host cell. De cette façon, la croissance virale est inhibée sans endommager l'hôte.

Des antiviraux ont été développés pour traiter l'herpès génital (herpès simplex II) et la grippe. Pour l'herpès génital, des médicaments tels que l'acyclovir peuvent réduire le nombre et la durée des épisodes de maladie virale active, au cours desquels les patients développent des lésions virales dans leurs cellules cutanées. Comme le virus reste latent dans les tissus nerveux du corps à vie, ce médicament n'est pas curatif mais peut rendre les symptômes de la maladie plus gérables. For influenza, drugs like Tamiflu (oseltamivir) ((Figure)) can reduce the duration of “flu” symptoms by one or two days, but the drug does not prevent symptoms entirely. Tamiflu agit en inhibant une enzyme (la neuraminidase virale) qui permet aux nouveaux virions de quitter leurs cellules infectées. Ainsi, Tamiflu inhibe la propagation du virus des cellules infectées aux cellules non infectées. D'autres médicaments antiviraux, tels que la ribavirine, ont été utilisés pour traiter diverses infections virales, bien que son mécanisme d'action contre certains virus reste incertain.


By far, the most successful use of antivirals has been in the treatment of the retrovirus HIV, which causes a disease that, if untreated, is usually fatal within 10 to 12 years after infection. Les médicaments anti-VIH ont été capables de contrôler la réplication virale au point que les personnes recevant ces médicaments survivent beaucoup plus longtemps que les personnes non traitées.

Anti-HIV drugs inhibit viral replication at many different phases of the HIV replicative cycle ((Figure)). Drugs have been developed that inhibit the fusion of the HIV viral envelope with the plasma membrane of the host cell (fusion inhibitors), the conversion of its RNA genome into double-stranded DNA (reverse transcriptase inhibitors, like AZT), the integration of the viral DNA into the host genome (integrase inhibitors), and the processing of viral proteins (protease inhibitors).


Unfortunately, when any of these drugs are used individually, the high mutation rate of the virus allows it to easily and rapidly develop resistance to the drug, limiting the drug’s effectiveness. The breakthrough in the treatment of HIV was the development of HAART, highly active anti-retroviral therapy, which involves a mixture of different drugs, sometimes called a drug “cocktail.” En attaquant le virus à différentes étapes de son cycle réplicatif, il est beaucoup plus difficile pour le virus de développer une résistance à plusieurs médicaments en même temps. Pourtant, même avec l'utilisation d'une thérapie HAART combinée, on craint qu'avec le temps, le virus développe une résistance à cette thérapie. Ainsi, de nouveaux médicaments anti-VIH sont constamment développés dans l'espoir de poursuivre la bataille contre ce virus hautement mortel.

L'étude des virus a conduit au développement d'une variété de nouvelles façons de traiter les maladies non virales. Viruses have been used in gene therapy . La thérapie génique est utilisée pour traiter des maladies génétiques telles que l'immunodéficience combinée sévère (SCID), une maladie héréditaire et récessive dans laquelle les enfants naissent avec un système immunitaire gravement compromis. Un type courant de SCID est dû à l'absence d'une enzyme, l'adénosine désaminase (ADA), qui décompose les bases puriques. Pour traiter cette maladie par thérapie génique, des cellules de moelle osseuse sont prélevées sur un patient SCID et le gène ADA est inséré. C'est là qu'interviennent les virus, et leur utilisation repose sur leur capacité à pénétrer les cellules vivantes et à amener des gènes avec elles. Viruses such as adenovirus, an upper-respiratory human virus, are modified by the addition of the ADA gene, and the virus then transports this gene into the cell. Les cellules modifiées, désormais capables de fabriquer de l'ADA, sont ensuite rendues aux patients dans l'espoir de les guérir. Gene therapy using viruses as carriers of genes (viral vectors), although still experimental, holds promise for the treatment of many genetic diseases. Pourtant, de nombreux problèmes technologiques doivent être résolus pour que cette approche soit une méthode viable pour le traitement des maladies génétiques.

Une autre utilisation médicale des virus repose sur leur spécificité et leur capacité à tuer les cellules qu'ils infectent. Oncolytic viruses are engineered in the laboratory specifically to attack and kill cancer cells. Un adénovirus génétiquement modifié connu sous le nom de H101 est utilisé depuis 2005 dans des essais cliniques en Chine pour traiter les cancers de la tête et du cou. Les résultats ont été prometteurs, avec un taux de réponse à court terme plus élevé à la combinaison de chimiothérapie et de thérapie virale qu'à la chimiothérapie seule. Cette recherche en cours pourrait annoncer le début d'une nouvelle ère de thérapie contre le cancer, où les virus sont conçus pour trouver et tuer spécifiquement les cellules cancéreuses, quel que soit l'endroit du corps où elles se sont propagées.

Une troisième utilisation des virus en médecine repose sur leur spécificité et consiste à utiliser des bactériophages dans le traitement des infections bactériennes. Les maladies bactériennes sont traitées avec des antibiotiques depuis les années 1940. However, over time, many bacteria have evolved resistance to antibiotics. Un bon exemple est la résistance à la méthicilline Staphylococcus aureus (MRSA, prononcé « mersa »), une infection couramment contractée dans les hôpitaux. Cette bactérie est résistante à une variété d'antibiotiques, ce qui la rend difficile à traiter. L'utilisation de bactériophages spécifiques de ces bactéries contournerait leur résistance aux antibiotiques et les tuerait spécifiquement. Although phage therapy is in use in the Republic of Georgia to treat antibiotic-resistant bacteria, its use to treat human diseases has not been approved in most countries. Cependant, la sécurité du traitement a été confirmée aux États-Unis lorsque la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la pulvérisation de bactériophages sur les viandes pour détruire le pathogène alimentaire. Listeria. Alors que de plus en plus de souches de bactéries résistantes aux antibiotiques évoluent, l'utilisation de bactériophages pourrait être une solution potentielle au problème, et le développement de la phagothérapie intéresse beaucoup les chercheurs du monde entier.

Résumé de la section

Viruses cause a variety of diseases in humans. Many of these diseases can be prevented by the use of viral vaccines, which stimulate protective immunity against the virus without causing major disease. Viral vaccines may also be used in active viral infections, boosting the ability of the immune system to control or destroy the virus. A series of antiviral drugs that target enzymes and other protein products of viral genes have been developed and used with mixed success. Combinations of anti-HIV drugs have been used to effectively control the virus, extending the lifespans of infected individuals. Viruses have many uses in medicines, such as in the treatment of genetic disorders, cancer, and bacterial infections.

Réponse libre

Why is immunization after being bitten by a rabid animal so effective and why aren’t people vaccinated for rabies like dogs and cats are?

Rabies vaccine works after a bite because it takes a week for the virus to travel from the site of the bite to the central nervous system, where the most severe symptoms of the disease occur. Adults are not routinely vaccinated for rabies for two reasons: first, because the routine vaccination of domestic animals makes it unlikely that humans will contract rabies from an animal bite second, if one is bitten by a wild animal or a domestic animal that one cannot confirm has been immunized, there is still time to give the vaccine and avoid the often fatal consequences of the disease.

The vaccine Gardasil that targets human papilloma virus (HPV), the etiological agent of genital warts, was developed after the anti-HPV medication podofilox. Why would doctors still want a vaccine created after anti-viral medications were available?

Anti-viral medications treat HPV after the skin of the genitals has been infected. Conversely, Gardasil stimulates the immune system to prevent infection of the tissue, even if a person is exposed to HPV. Since HPV is often asymptomatic, particularly in men, the vaccine also controls the spread of disease (patients will not seek treatment for a disease if they do not realize they are infected).

Glossaire


Résultats et discussion

Chickenpox

Chickenpox is a febrile, vesicular rash illness caused by varicella zoster virus (VZV), a lipid-enveloped, double-stranded DNA virus, and a member of the Herpesviridae family.

For chickenpox, the evidence appears to be mainly epidemiological and clinical, though this has appeared to be sufficient to classify varicella zoster virus (VZV) as an airborne agent. Studies on VZV have shown that the virus is clearly able to travel long distances (i.e. up to tens of meters away from the index case, to spread between isolation rooms and other ward areas connected by corridors, or within a household) to cause secondary infections and/or settle elsewhere in the environment [22,23,24]. In addition, Tang et al. [25] showed that airborne VZV could leak out of isolation rooms transported by induced environmental airflows to infect a susceptible HCW, most likely via the direct inhalation route.

Rougeole

Measles (also known as rubeola) is a febrile, rash illness caused by the measles virus, a lipid-enveloped, single-stranded, negative-sense RNA virus, and a member of the Paramyxoviridae family.

For measles several studies examined a more mechanistic airflow dynamical explanation (i.e. based upon the fundamental physics and behaviour of airborne particles) for the main transmission route involved in several measles outbreaks [26], including that of Riley and colleagues who used the concept of ‘quanta’ of infection [27]. Later, two other outbreaks in outpatient clinics included retrospective airflow dynamics analysis, providing more evidence for the transmissibility of measles via the airborne route [28, 29].

Tuberculose

Tuberculosis is a localized or systemic, but most often respiratory bacterial illness caused by mycobacteria belonging to the Mycobacterium tuberculosis complexe.

For tuberculosis (TB), definitive experimental evidence of airborne transmission being necessary and sufficient to cause disease was provided in a series of guinea-pig experiments [30, 31], which has been repeated more recently in a slightly different clinical context [32]. Numerous other outbreak reports have confirmed the transmissibility of TB via the airborne route [33,34,35], and interventions specifically targeting the airborne transmission route have proven effective in reducing TB transmission [36].

Variole

Smallpox is a now eradicated, febrile, vesicular rash and disseminated illness, caused by a complex, double-stranded DNA orthopoxvirus (Poxviridae family), which can present clinically in two forms, as variola major or variola minor.

For smallpox, a recent comprehensive, retrospective analysis of the literature by Milton has suggested an important contribution of the airborne transmission route for this infection [37]. Although various air-sampling and animal transmission studies were also reviewed, Milton also emphasized clinical epidemiological studies where non-airborne transmission routes alone could not account for all the observed smallpox cases.

At least one well-documented hospital outbreak, involving 17 cases of smallpox, could only be explained by assuming the aerosol spread of the virus from the index case, over several floors. Retrospective smoke tracer experiments further demonstrated that airborne virus could easily spread to patients on different floors via open windows and connecting corridors and stairwells in a pattern roughly replicating the location of cases [38].

Emerging coronaviruses: Severe acute respiratory syndrome (SARS), middle-east respiratory syndrome (MERS)

Coronaviruses are lipid-enveloped, single-stranded positive sense RNA viruses, belong to the genus Coronavirus and include several relatively benign, seasonal, common cold viruses (229E, OC43, NL63, HKU-1). They also include two new more virulent coronaviruses: severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV), which emerged in the human population in 2003 and Middle-East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV), which emerged in humans during 2012.

For SARS-CoV, several thorough epidemiological studies that include retrospective airflow tracer investigations are consistent with the hypothesis of an airborne transmission route [39,40,41]. Air-sampling studies have also demonstrated the presence of SARS-CoV nucleic acid (RNA) in air, though they did not test viability using viral culture [42].

Although several studies compared and contrasted SARS and MERS from clinical and epidemiological angles [43,44,45], the predominant transmission mode was not discussed in detail, if at all. Several other studies do mention the potential for airborne transmission, when comparing potential routes of infection, but mainly in relation to super-spreading events or “aerosolizing procedures”such as broncho-alveolar lavage, and/or a potential route to take into consideration for precautionary infection control measures [46,47,48]. However, from the various published studies, for both MERS and SARS, it is arguable that a proportion of transmission occurs through the airborne route, although this may vary in different situations (e.g. depending on host, and environmental factors). The contribution from asymptomatic cases is also uncertain [49].

For both SARS and MERS, LRT samples offer the best diagnostic yield, often in the absence of any detectable virus in upper respiratory tract (URT) samples [50,51,52]. Furthermore, infected, symptomatic patients tend to develop severe LRT infections rather than URT disease. Both of these aspects indicate that this is an airborne agent that has to penetrate directly into the LRT to preferentially replicate there before causing disease.

For MERS-CoV specifically, a recent study demonstrated the absence of expression of dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), the identified receptor used by the virus, in the cells of the human URT. The search for an alternate receptor was negative [53]. Thus, the human URT would seem little or non-permissive for MERS-CoV replication, indicating that successful infection can only result from the penetration into the LRT via direct inhalation of appropriately sized ‘droplet nuclei’-like’ particles. This makes any MERS-CoV transmission leading to MERS disease conditional on the presence of virus-containing droplets small enough to be inhaled into the LRT where the virus can replicate.

Grippe

Influenza is a seasonal, often febrile respiratory illness, caused by several species of influenza viruses. These are lipid-enveloped, single-stranded, negative-sense, segmented RNA viruses belonging to the Orthomyxoviridae family. Currently, influenza is the only common seasonal respiratory virus for which licensed antiviral drugs and vaccines are available.

For human influenza viruses, the question of airborne versus large droplet transmission is perhaps most controversial [54,55,56,57]. In experimental inoculation experiments on human volunteers, aerosolized influenza viruses are infectious at a dose much lower than by nasal instillation [58]. The likely answer is that both routes are possible and that the importance and significance of each route will vary in different situations [16, 20, 21].

For example, tighter control of the environment may reduce or prevent airborne transmission by: 1) isolating infectious patients in a single-bed, negative pressure isolation room [25] 2) controlling environmental relative humidity to reduce airborne influenza survival [59] 3) reducing exposure from aerosols produced by patients through coughing, sneezing or breathing with the use of personal protective equipment (wearing a mask) on the patient (to reduce source emission) and/or the healthcare worker (to reduce recipient exposure) [60] 4) carefully controlling the use and exposure to any respiratory assist devices (high-flow oxygen masks, nebulizers) by only allowing their use in designated, containment areas or rooms [61]. The airflows being expelled from the side vents of oxygen masks and nebulisers will contain a mixture of patient exhaled air (which could be carrying airborne pathogens) and incoming high flow oxygen or air carrying nebulized drugs. These vented airflows could then act as potential sources of airborne pathogens.

Numerous studies have shown the emission of influenza RNA from the exhaled breath of naturally influenza-infected human subjects [62,63,64,65,66] and have detected influenza RNA in environmental air [67,68,69]. More recently, some of these studies have shown the absence of [70], or significantly reduced numbers of viable viruses in air-samples with high influenza RNA levels (as tested by PCR) [66, 71, 72]. The low number of infectious particles detected is currently difficult to interpret as culture methods are inherently less sensitive than molecular methods such as PCR, and the actual operation of air-sampling itself, through shear-stress related damage to the virions, also causes a drop in infectivity in the collected samples. This may lead to underestimates of the amount of live virus in these environmental aerosols.

An additional variable to consider is that some animal studies have reported that different strains of influenza virus may vary widely in their capacity for aerosol transmission [73].

In some earlier articles that discuss the predominant mode of influenza virus transmission [74,75,76,77,78], these same questions are addressed with mixed conclusions. Most of the evidence described to support their views was more clinical and epidemiological, and included some animal and human volunteer studies, rather than physical and mechanistic. Yet, this mixed picture of transmission in different circumstances is probably the most realistic.

It is noteworthy that several infections currently accepted as airborne-transmitted, such as measles, chickenpox or TB present, in their classical form, an unmistakable and pathognomonic clinical picture. In contrast the clinical picture of influenza virus infection has a large overlap with that of other respiratory viruses, and mixed outbreaks have been documented [79]. Thus, a prevalent misconception in the field has been to study ‘respiratory viruses’ as a group. However, given that these viruses belong to different genera and families, have different chemical and physical properties and differing viral characteristics, it is unwise and inaccurate to assume that any conclusions about one virus can be applied to another, e.g. in a Cochrane review of 59 published studies on interventions to reduce the spread of respiratory viruses, there were actually only two studies specifically about influenza viruses [80]. As the authors themselves pointed out, no conclusion specific to influenza viruses was possible.

While many airborne infections are highly contagious, this is not, strictly speaking, part of the definition. Even so, the lower contagiousness of influenza compared to, say, measles has been invoked as an argument against a significant contribution of airborne transmission. Yet, it should be noted that a feature of influenza virus infections is that the incubation time (typically 1–2 days) is much shorter than its duration of shedding. This allows for the possibility that a susceptible person will be exposed during an outbreak to several different infectious cases belonging to more than one generation in the outbreak. This multiple exposure and telescoping of generations may result in an underestimate of influenza virus transmissibility, as fewer secondary cases will be assigned to a known index case, when in fact the number of secondary cases per index could be much higher. For example, it is known that in some settings a single index case can infect a large number of people, e.g. 38 in an outbreak on an Alaska Airlines flight [11].

Ebola

Ebola is a viral hemorrhagic fever associated with a very high mortality, caused by the Ebola viruses these are enveloped single-strand, negative-sense RNA viruses comprising five species within the family Filoviridae. Four Ebola species have been implicated in human diseases the most widespread outbreak, also the most recent, was caused by Ebola Zaire in West Africa in 2013–2016. The transmission of Ebola viruses has been reviewed in depth by Osterholm et al. (4). These authors noted the broad tissue tropism, as well as the high viral load reached during illness and the low infectious dose, from which it appears inescapable that more than one mode of transmission is possible.

Regarding aerosol transmission, concerns are raised by several documented instances of transmission of Ebola Zaire in laboratory settings between animals without direct contact [81, 82] (also reviewed in [4]). Experimental infections of Rhesus monkeys by Ebola Zaire using aerosol infection has been shown to be highly effective [83, 84] and this experimental procedure has in fact been used as infectious challenge in Ebola vaccine studies [85, 86]. Rhesus monkeys infected by aerosol exposure reliably developed disseminated, fatal infection essentially similar to that caused by parenteral infection with the addition of involvement of the respiratory tract. Autopsies showed pathological findings in the respiratory tract and respiratory lymphoid system in animals infected by the aerosol route that are not found in animals infected parenterally [83, 84].

Such respiratory pathological lesions have not been reported in human autopsies of Ebola cases, but as noted by Osterholm et al. [4], there have been few human autopsies of Ebola cases, arguably too few to confidently rule out any possibility of disease acquired by the aerosol route. The precautionary principle would therefore dictate that aerosol precautions be used for the care of infected patients, and especially considering that infection of the respiratory tract in such patients is not necessary to create an aerosol hazard: Ebola viruses reach a very high titer in blood or other bodily fluids during the illness [87, 88] and aerosolization of blood or other fluids would create a significant airborne transmission hazard.


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